子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，雌激素是其经典的病因。三氧苯胺（他莫西芬）是世界上使用最多的一种抗癌药物， 泛用于对雌激素敏感的各期乳腺癌的治疗和预防。然而，三氧苯胺虽然能够有效的防治乳腺癌，但同时又能诱发子宫内膜癌，其机理一直不清楚。北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系尚永丰教授所领导的课题组对雌激素和三氧苯胺诱发子宫内膜癌的分子机理研究取得突破性进展，尚永丰教授的研究成果发表于最近一期的“Nature”（Nature 438: 981-987, 2005，影响因子为32.182），论文题目为“Hypomethylation-linked PAX2 Activation Mediates Tamoxifen-stimulated Endometrial Carcinogenesis”。尚永丰教授在性激素相关肿瘤研究领域一直卓有建树。2002年，他在“Science”上首先报道，发现在子宫内膜细胞中三氧苯胺可以与转录协同因子相互作用，揭示三氧苯胺可主动参与基因转录调控。在此基础上，他率领课题组集中研究目标，提出假说：既然雌激素和三氧苯胺都可以结合雌激素受体，并且都可以促进子宫内膜癌的发生，那么子宫内膜癌发生的效应分子极可能存在于受雌激素和三氧苯胺共同调控的靶基因当中。基于这种假说，他们试验证明三氧苯胺不仅影响雌激素相关靶基因的表达，而且调控一系列独特的基因表达，进而发现PAX2基因在介导雌激素和三氧苯胺刺激的子宫内膜细胞的增殖和癌变过程中起着关键作用。此外，他们还发现PAX2的表达只在子宫内膜癌细胞中被雌激素和三氧苯胺激活，而在正常的子宫内膜上皮细胞中则不能被雌激素和三氧苯胺激活，这种差异是由于与癌症相关的PAX2基因启动子低甲基化造成的。这一研究成果阐明了为什么三氧苯胺治疗乳腺癌而导致子宫内膜癌这一长期倍受公众和科学界关注的重要问题，并为子宫内膜癌的治疗和预防提供了新的思路和药物靶点，同时对肿瘤分子生物学的理论发展也做出了重要贡献。
近20年来, 由于雌激素滥用等原因，子宫内膜癌和乳腺癌发病率呈明显上升和年轻化趋势，在妇女高发恶性肿瘤中乳腺癌发病率位居第一，子宫内膜癌位居第四，死亡率高，危害性大。尤其值得注意的是，作为乳腺癌主要治疗药物而被广泛使用的三氧苯胺虽然在乳腺组织中显示雌激素受体拮抗剂活性，但在子宫内膜中却表现出雌激素模拟作用。临床统计显示，服用三氧苯胺治疗乳腺癌的妇女，其子宫内膜癌发病率为正常妇女的2～3倍，1996年三氧苯胺被WHO正式列为致癌物。尚永丰教授课题组对三氧苯胺诱发子宫内膜癌分子机理的深入揭示，必将对子宫内膜癌和乳腺癌这两大妇科肿瘤的研究和防治产生指导作用，不仅具有深刻的科学意义，而且具有广泛的社会意义。
|
相关资讯