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人脑胶质瘤基础与应用研究喜结“九大硕果”
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作者：佚名 神经胶质瘤来源：本站原创 点击数： 更新时间：2006-8-19
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黄强教授与南京医科大学附属第一医院神经外科傅震教授等人，历时30余年联合 完成的人脑胶质瘤基础与应用研究，在胶质瘤模型建立、化学治疗、杂交瘤单抗 的研制和应用、基因工程单抗的研制和应用、胶质瘤细胞谱系分型与诱导分化、 免疫治疗、加热治疗、胶质瘤相关异常基因检测、神经干细胞与胶质瘤干细胞研 究等9大方面取得了丰硕创新性成果。 研究人员在胶质瘤模型建立方面，建立了我国第一个人脑胶质瘤体外细胞系 ——SHG-44，采用虹吸技术从SHG-44中克隆出分别代表高、中、低3种分化水平 的细胞株(单细胞起源)，并成功将SHG-44接种于裸小鼠脑内和皮下，建立了生物学 特征稳定的NHG-1模型。此外，还先后建立了9个人脑瘤裸小鼠模型；建立了SCID /HuPBL/SHG-44免疫嵌合模型，该模型具有T、B淋巴细胞双重缺陷的特点，可成 为将人肿瘤细胞和人外周血单个核细胞移植后获得的共增殖模型，用于胶质瘤生 物学和免疫学等多种研究。 在化疗研究方面，研究人员在国内首先利用人脑胶质瘤裸小鼠移植模型对市 售9种抗癌药和开发中的10羟基癸烯酸（蜂皇浆的活性成分）、钢钻（植物药Ma- ppinthus iodoieds Hand.Mazz）、倒吊笔（植物药Wrightia pubescens R.Br.） 和新的亚硝脲类化合物（CENUs）——SarCNU进行筛选，在国内首先提出了一个裸 小鼠体内筛选流程。此外，在3H-TdR掺入测定人体肿瘤细胞增殖能的基础上，建 立了临床患者个体化药敏裸小鼠体内快速测试的方法，该法可为临床用药提供参考。 在杂交瘤单抗研制与应用方面，研究人员在国内首次报告SZ38和SZ39能稳定 分泌抗胶质瘤单抗，其中47KU和180KU的胶质瘤抗原为国际上首次发现的一种新 的胶质瘤相关抗原，其为IgG2α亚类的膜糖蛋白，与星形细胞起源的胶质瘤具有 特异性结合能力。通过SZ39免疫鼠得到的腹水单抗，具有效价高、制作方便等特 点，用于放射性碘标记证明，其在荷胶质瘤裸小鼠体内具有亲肿瘤分布的特性， 该单抗与阿霉素交联制成的免疫化疗药SZ39-ADR受到业内的高度关注；与35S结 合制备出的免疫放疗药35S-SZ39，具有明显高效低毒的生物导向功效，对荷瘤鼠 定性显像和治疗作用都非常显著。 在基因工程单抗的研制和应用方面，研究人员在国内首先对抗人脑胶质瘤SZ 39单抗进行基因工程改造：克隆其重链和轻链可变区基因，制成了单链抗体-SZ3 9ScFv，并将其与人基因恒定区拼接，制成了人-鼠嵌合抗体-SZ39Fab/Hu；在国 内首先应用基因工程抗胶质瘤单链抗体-SZ39ScFv与肿瘤坏死因子TNF拼接，构建 SZ39ScFv/TNF，另与绿脓杆菌外毒素PE40拼接，构建SZ39ScFv/PE40，并在大肠 杆菌中获得表达成功。 在胶质瘤细胞谱系分型与诱导分化研究方面，研究人员在国内率先对星形细 胞瘤进行谱系分型，采用免疫组化法对60例人星形细胞瘤切片标本进行了A2B5、 GFAP和GC抗原检测，根据实验结果发现星形细胞瘤可被明确分为I型和II型两种 起源；从6种诱导分化剂中优选出环已亚甲基二乙酰胺（HMBA）和二甲基甲酰胺 （DMF）对SHG-44细胞进行诱导分化，结果原来分化不良的该细胞趋于分化良好， 此结果在国际上首先证实胶质瘤细胞可以人为地加以分化，并证实可用诱导分化 的方法提高胶质瘤的疗效。 在免疫治疗方面，研究人员将抗CD3单抗与抗胶质瘤单抗用胃蛋白酶消化还原 成Fab′，通过化学偶联将两种抗体的Fab′联在一起组成并制备出双功能抗体— —SZ39Fab/CD3Fab，对体外培养的胶质瘤细胞具有明显的特异性杀伤作用；在国 内最早采用榄香烯和高聚金葡素活化人外周血单个核细胞，分别在体外、单纯T细 胞缺乏和T、B细胞联合缺乏的动物体内进行实验证实其具有显著的抗肿瘤作用。 在加热治疗肿瘤研究方面，研究人员证实了裸小鼠整体3H-TDR掺入法是研究 对胶质瘤加温治疗疗效和热剂量学的有效方法；证明了在44℃、20分钟加温治疗 对肿瘤细胞杀伤作用明显，对周围正常组织影响不明显。 在胶质瘤相关异常基因检测方面，研究结果提示胶质瘤端粒酶检测在胶质瘤 诊断和预后判断方面有进一步研究价值；研究还发现，在胶质瘤标本中细胞周期 素D1、p16和视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）存在表达异常，其表达异常还与肿瘤的 恶性程度相关。 在神经干细胞与胶质瘤干细胞研究方面，研究人员在国际上首先发现神经节 细胞胶质瘤恶变过程中CDC2、GLT-1和MAPKK4表达量呈增加趋势，而在神经干细 胞向胶质细胞分化过程中呈下降趋势，提示神经干细胞和胶质瘤细胞存在着共同 的调控分化基因。 |
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