环氧合酶与膀胱癌

    在致癌因子的作用下, COX－2基因在膀胱癌发生发展中起着关键作用, COX－2抑制剂不仅能有效地预防膀胱癌发生，而且能有效地抑制膀胱癌发展，改善预后。

    环氧合酶 ( cyclooxygenase, COX ) 是前列腺素生成过程中一种关键酶, 有两种亚型, 即COX－1 和COX－2。 COX－1在正常组织中广泛存在, 稳定表达。COX－2在多数组织细胞中不表达或表达很弱。在多种生物因子（如细胞因子），化学、物理等致癌物质作用下, COX－2的表达显著增高, 产生大量前列腺素, 以前列腺素E₂为主。研究表明，产生大量的、明显高于生理状态的前列腺素与肿瘤的发生有密切关系。

    早在二十世纪90年代中期, 大量流行病学研究表明, 在服用COX－2抑制剂[以阿司匹林为代表的一类非类固醇抗炎药物 (NSAID)]的人群中，结肠癌的发生率显著低于未服用COX－2抑制剂的人群。 进一步观察研究发现，服用COX－2抑制剂的家族性结肠息肉病患者恶变几率显著低于未服用该类药的患者。 为了进一步证实上述发现, 人们进行了大量动物实验, 在食物中加入适量的COX－2抑制剂, 结果发现，在长期持续的致癌物质的作用下,食用含有COX－2抑制剂食物的动物，肿瘤的发生率显著低于食用正常食物的动物。 进一步证明了COX－2与肿瘤发生的关系以及COX－2抑制剂对肿瘤的预防作用。

    此后，人们通过抑制COX－2的表达对肿瘤治疗进行了深入研究, 同时对泌尿系肿瘤，如膀胱癌、肾癌、前列腺癌等进行了广泛研究，其中以膀胱癌研究最为广泛。二十世纪90年代后期，大量研究进一步证实了COX－2在膀胱癌中的高表达。在大多数正常膀胱移行上皮无COX－2表达, 癌组织中COX－2高表达与膀胱癌病理分级和预后密切相关。研究者提出，检测COX－2表达可为膀胱癌预后和治疗提供参考。

    为了进一步证明COX－2基因与膀胱癌发生发展的关系以及COX－2抑制剂对膀胱癌的预防作用，Kitayama 等和Grubbs 等分别采用COX－2选择性抑制剂尼美舒利（nimesulide）和celecoxib 进行了动物实验。研究者在鼠的食物中加入适量的COX－2 抑制剂, 与对照组相比, 他们发现，COX－2抑制剂可有效预防N－丁基－N－(4－羟丁基)亚硝胺(BBN，一种强膀胱癌致癌物质)诱导的鼠膀胱癌发生。 在给予BBN之前用celecoxib处理，可将小鼠膀胱癌发生率降低65％, 在给予BBN后1周内食用celecoxib，可将小鼠膀胱癌发生率降低95％。 BBN引起的膀胱癌生长快、死亡率高。

    研究者采用celecoxib对BBN诱导的膀胱癌进行了治疗性实验研究，发现celecoxib可明显抑制膀胱癌生长, 并提高生存率。 我们曾对COX－2在膀胱癌中表达、COX－2抑制剂对膀胱癌的预防和治疗作用,及其作用机制进行了深入研究。结果发现，COX－2抑制剂NS398、celecoxib等可引起膀胱癌细胞凋亡。经（25～50）μmol/L的celecoxib或100 μmol/L的NS398处理膀胱癌细胞6个小时, 细胞内发生细胞色素C释放, 然后激活caspase－3和caspase－9, 最终导致DNA断裂, 发生细胞凋亡。

    上述研究均表明, 在致癌因子的作用下, COX－2基因在膀胱癌发生发展中起着关键作用, COX－2抑制剂不仅能有效地预防膀胱癌发生，而且能有效地抑制膀胱癌发展，改善预后。将COX－2作为膀胱癌预防和治疗的靶基因有待深入和广泛研究。