摘要: 目前已知吸烟和接触芳香胺类化合物是膀胱癌的危险因素.一些其他因素,如尿道疾病和药物等也
影响膀胱癌发生.本文从流行病学角度描述了多种因素与膀胱癌的相关性,并就此提出了预防措施.
关键词: 膀胱癌;流行病学;预防
中图分类号: R73231 文献标识码: A 文章编号: 100121226(2002)0120031204
审校者:关 怀
收稿日期:2001210210
大多数人群中的男性膀胱癌通常比女性
的多3～4倍.这反映出男性吸烟和职业接
触某些化学物质(如芳香胺)较多,这是2个
主要的已知膀胱癌危险因素.
不同人群的膀胱癌组织类型不同,但是
移行细胞癌(TCC)最为常见.美国白人中,
TCC占膀胱癌的93 % ,而美国黑人中这一比
例是85 % ,埃及人中则更低.吸烟和职业因
素也是非TCC膀胱癌的危险因素.
大多数膀胱癌致癌物通过直接接触膀胱
上皮而发挥其致癌作用.无论吸入或摄入的
直接致癌物还是被机体转化为致癌的代谢
物,都经尿排泄,因此致癌物到达膀胱.也有
证据表明,由感染或结石引起的慢性炎症在
促发膀胱癌方面起作用.
1 描述性流行病学
要阐明膀胱癌的发病率很困难,因为不
容易区分乳头状瘤和恶性肿瘤,因此各癌症
登记处记录的发病率可部分反映出不同的诊
断标准.尽管如此,欧洲和北美记录的发病
率最高,而北非和西亚也是高危地区.
在欧洲,意大利北部,西班牙和瑞士日内
瓦的男性发病率最高,为30P10万,英国,德
国和法国的发病率居中,发病率最低的是几
个东欧和北欧国家以及多数瑞士其他登记地
区.丹麦,意大利,马耳他和西班牙的男性死
亡率最高,约为9P10万,而瑞典,芬兰和冰岛
的死亡率较低,约为4P10万.女性死亡率最
高的是丹麦和英国,为2～3P10万.
关于时间趋势,1969～1990年期间美国
男女发病率都趋于增加,而死亡率却趋于降
低,特别是男性死亡率.在欧洲,南欧和东欧
的死亡率从50年代中期至80年代末期增
高,而几个北欧国家最近20年的死亡率则下
降.这种模式与肺癌相似,并且突出了吸烟
作为病因学因素的重要性,以及东欧吸烟相
关癌症的流行程度.
2 危险因素
吸烟和职业接触芳香胺是已知的膀胱癌
危险因素.一些其他因素(表1)也可影响膀
胱癌发生.下面将详细讨论每个因素.
2. 1 吸烟
吸烟与膀胱癌相关已早为人知,而且在
一些病例2对照和队列研究中也经常观察到.
吸烟者患膀胱癌的危险性是不吸烟者的2～
4倍,而且随吸烟的数量和时间的增加而增
加.重度吸烟者的危险性是从不吸烟者的数
倍,甚至高达5倍.吸无过滤嘴的,焦油含量
高的或黑色烟草香烟者比吸有过滤嘴的,焦
油含量低的或浅色烟草香烟者的危险性高.
以前吸烟者比正在吸烟者的膀胱癌危险
性低30 %～60 % ,但是已发表的研究对于发
生膀胱癌的危险性与戒烟时间的关系的看法
并不都一致.对于暴露于烟草而不是吸烟是
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否会使膀胱癌危险性增加尚不清楚.有几项
研究报道用烟斗吸烟者的危险性增加,而与
雪茄,鼻烟和嚼烟草的关系仍待定.
究竟香烟烟雾中所含的哪种致癌物与此
相关尚不清楚.除了芳香胺以外,焦油和某
些烟草烃也能致膀胱癌.
表1 膀胱癌的潜在危险因素和保护因素
危险因素P保护因素作用致癌物或致癌机制可能性
吸烟直接接触芳香胺及其他致癌物(烟草烃,焦油)真实
职业
芳香胺制造业
染料制造业
橡胶工业
油漆
皮革
铝工业
卡车司机及其他司机
直接接触芳香胺及其他化学致癌物.
内燃机废气或膀胱排空减少(司机)
真实(接触芳香胺)
液体摄入相反致癌物稀释,增加膀胱排空频率可能
饮水中的致癌物(氯化副产物,砷)直接直接致癌作用可能
咖啡直接尿中的致癌代谢产物有争议
人工甜味剂直接人类中不确定不充分
膳食
蔬菜和水果
相反
维生素,矿物质或其他物质的抗氧化或其
他性质
可能
尿道疾病
埃及血吸虫病
膀胱炎
其他尿道感染
肾结石或尿道结石
直接慢性炎症P转化代谢 真实可能可能可能
药物
非那西汀
环磷酰胺
苯巴比妥
直接直接相反
真实真实可能
膀胱癌家族史直接基因易感性可能
芳香胺解毒中的基因多态性
(NA T1PNA T2,GS TM1)
NA T2缺失时
为直接,
GS TM1缺失
时为相反
芳香胺解毒无效继而致癌代谢物的产生
增加
可能
2. 2 职业
有些职业与膀胱癌危险性增加有关.已
有报道,从事芳香胺,染料,橡胶,铝,皮革等
生产的工人,油漆工和经常使用染料者,卡车
司机或其他司机等膀胱癌发病率较高.许多
其他职业也与膀胱癌危险性增加有关,但证
据尚不足.
接触某些芳香胺,尤其是22萘胺和联苯
胺,是几种工业行业(如染料生产或橡胶制
造)工人膀胱癌高发的主要决定因素.意大
利北部的一项研究表明,在664名接触22萘
胺,联苯胺及其他芳香胺的染料厂工人中,有
41人死于膀胱癌(是预期的46倍).根据不
同的致癌模式,可对队列中的大量病例做几
项时间因素作用的评估.根据这些致癌模
式,直接从事芳香胺生产的工人危险性高于
间接接触的工人.此外,控制了时间因素后,
年轻时即接触芳香胺的工人危险性也高.这
表明芳香胺可能作用于致癌过程的前期.因
此,对接触芳香胺的工人在停止接触几年后
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仍应继续监测.然而,相对危险度(不是绝对
危险度)在接触停止后趋于降低,表明芳香胺
在致癌过程中可能也有后期作用.
染发剂中含有芳香胺可以解释有些研究
中发现的美发师的危险性增加.这引起了对
个人使用染发剂的关注,但是有关调查并未
发现个人使用染发剂与膀胱癌危险性增加有
关.
2. 3 液体摄入和水源
摄入大量液体可稀释尿液中的代谢物并
使排泄频率增加,从而减少致癌物与膀胱上
皮的接触.与此假说一致,卫生保健人员随
访研究的数据发现,液体摄入量多的男性其
膀胱癌危险性为摄入量少者的一半,而且除
了水之外,其他液体也有保护作用.但是,流
行病学结果并不完全一致,可能因为难以测
量总的液体摄入量,而且测量问题仍未解决.
饮用水的来源也很重要.有些研究发
现,饮用经氯消毒并且含有氯化副产物的自
来水,可使膀胱癌危险性增加.我国台湾和
阿根廷的饮用水中含砷也与膀胱癌危险性增
加有关.
2. 4 咖啡
咖啡因及其代谢产物和咖啡中含的几种
其他复合物都经尿排泄,因此咖啡似乎有致
膀胱癌作用.没有明确证据表明咖啡或咖啡
因对实验动物有致癌作用.1971年发表的
一项膀胱癌病例2对照研究报道膀胱癌与饮
咖啡有关.
此后,30多项研究调查了咖啡与膀胱癌
的相关性.普遍报道,饮咖啡者的危险性高
于不饮咖啡者,但无剂量和时间趋势.
最大的一项研究是在美国10个地理地
区进行的病例2对照研究,包括2982例膀胱
癌病例和5782例人群对照.此研究报道,男
女饮咖啡者与不饮咖啡者相比其相对危险度
(RR)分别是1. 6和1. 2 ,合并计算为1. 4.在
饮咖啡者中,饮用量最多的男性OR值最高,
但女性中未观察到剂量依赖性.
因此,流行病学研究的结果排除了咖啡
与膀胱癌危险性呈强相关,但并不排除二者
有相关性.这种相关性是因果关系,还是由
于吸烟的副作用或饮用咖啡与尚未确定的危
险因素间的副作用引起的,这一问题还未解
决.关于去咖啡因咖啡的流行病学证据尚不
足,还不足以做出评价.
2. 5 人工甜味剂
1977年,一项包含408例病例的病例-
对照研究报道,使用人工甜味剂的男性(不包
括女性)膀胱癌危险性增加60 %.此后,几
项其他研究调查了这一问题,均未能证实此
相关性.最大且提供资料数据最多的研究是
一项在美国10个地区进行的包括3000多病
例和5700多人群对照的病例2对照研究.该
研究中,每一位人工甜味剂使用者的平均RR
为1. 02(95 %CI = 0. 92～1. 11).男性(OR =
0. 99)和女性(OR = 1. 07)以及根据人工甜味
剂的类型和形式都未发现相关性,而且无剂
量依赖性.
一般,全部流行病学证据并不支持糖精
及其他人工甜味剂与膀胱癌相关,而且国际
癌症研究机构(IARC)最近将糖精的评估从
2B类(可能对人类有致癌性)改为3类(不列
入人类致癌物).
2. 6 膳食
食物中许多复合物及其代谢产物都经尿
道排泄,因此膳食因素可能具有致膀胱癌作
用.虽然已有一些研究调查了膳食与膀胱癌
危险性的关系,但是分析研究的流行病学数
据仍相对不足,而且大多数研究的膳食问卷
有限,不能评价总能量,宏量营养素和微量营
养素摄入.
大多数调查水果和蔬菜摄入的研究报
道,大量摄入水果蔬菜者膀胱癌危险性低.
包括252例膀胱癌的卫生保健人员随访研究
发现,膀胱癌危险性与摄入十字花科蔬菜呈
负相关.有些研究表明,与脂肪摄入可能直
接相关,有些研究则发现与维生素A和类胡
萝卜素摄入呈负相关.在对原子弹袭击后幸
存者的前瞻性研究中,最高摄入量相对最低
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摄入量的RR ,蔬菜为0. 6 ,水果为015 ;二者
的RR都具有显著性.
对38篇文章的6种膳食变量进行了元
分析,它们的RR为:大量蔬菜0. 7(95 %CI =
0. 5～0. 9),大量水果0. 8(95 %CI = 017～
110),高脂1. 4(95 %CI = 1. 2～1. 8).未发现
与肉类(RR = 1. 0),视黄醇(RR = 1. 0)和β2胡
萝卜素(RR = 0. 9)有显著关系.
流行病学数据仍不足以确定膳食和特殊
膳食因素在致膀胱癌作用中的确切作用.
2. 7 尿道疾病
有几项研究已发现,在埃及血吸虫感染
患病率高的地区膀胱癌患病率也高于此种感
染少见的地区,而且在这些地区鳞状细胞癌
的比例也高.在这些地区进行的少数分析研
究也同样报道膀胱癌与埃及血吸虫病相关.
这种相关性可用尿道上皮的慢性刺激或代谢
使尿道中致癌代谢物水平高来解释.
其他尿道感染和尿道结石也可引起膀胱
上皮的慢性刺激,从而使膀胱癌危险性增加.
虽然在一些病例2对照研究中已观察到膀胱
癌与膀胱炎及其他尿道感染有关联,但是难
以排除回忆偏倚是一个可能原因.一般,多
数研究认为(反复)尿道感染者的膀胱癌危险
性约为2倍,并认为这可能在致癌过程的后
期起作用.
通过记录联系对61 114名因肾结石或
尿道结石住院的瑞典病人进行了18年的随
访,在这个队列中,有46例肾盂癌或尿道癌,
319例膀胱癌,相应的标化发病率(SIR)为
215和1. 4.因此,有证据表明,肾结石和尿
道结石可使人类膀胱癌危险性轻度增加,这
与对啮齿类动物的作用相同.此外,据报道
膀胱炎和膀胱癌患者的尿道沉积物中发生小
随体(microsatellite)变化.
2. 8 药物
大量服用含非那西汀的止痛药与膀胱癌
危险性增加相关,但可放心服用对乙酰氨基
酚.在洛杉矶的一项有1514例病例的病例2
对照研究中,经常服用非甾体类抗炎药者RR
为0. 81(95 %CI = 0. 7～1. 0),非那西汀为
1152(95 %CI = 0. 9～2. 7),对乙酰氨基酚为
0185(95 %CI = 016～1. 2).有些研究发现,应
用环磷酰胺治疗非霍奇金淋巴瘤的患者发生
膀胱癌的危险性增加.也有报道服用苯巴比
妥与膀胱癌呈负相关,尤其是在吸烟者中.
2. 9 膀胱癌家族史
膀胱癌患者的直系亲属患膀胱癌的危险
性约为无家族史者的2倍.年轻膀胱癌患者
的直系亲属危险性更高.
3 癌症易感性的生化标志物
为发挥其作用,像多数化学致癌物一样,
芳香胺需要代谢活化为活性物质与DNA结
合.芳香胺通过一些酶进行活化,该酶在人
群中的多态性分布可引起个体遗传易感性差
异.特别是N2乙酰转移酶(NAT),一种可对
芳香胺进行解毒的酶,人类的NAT由2个基
因编码,命名为NA T1和NA T2.NA T2酶是
多态性的,在约50 %的白人中,所谓"慢速乙
酰化者",该酶活性降低.一项膀胱癌病例2
对照研究发现,大部分慢速乙酰化者是在职
业接触芳香胺的膀胱癌病例中观察到的,而
未在吸烟相关的膀胱癌患者中观察到.然
而,其他研究报道,有吸烟史或芳香胺职业接
触史的膀胱癌患者中慢速乙酰化者较多.
谷胱甘肽S2转移酶M1(GSTM1)是一种
可对许多致癌物解毒的酶.据报道,约50 %
的白人缺失编码GSTM1的基因的2个拷贝.
有几项研究表明,无GSTM1基因的功能性等
位基因的个体,其膀胱癌危险性高.
4 预防
已知有些因素影响膀胱癌的发生.然
而,每种因素在致膀胱癌中所起作用的大小
(人群归因危险度),不仅取决于与该因素有
关的相对危险度,还取决于暴露频率,并随地
理位置和时间而改变.
吸烟是已确认的膀胱癌主要病因.英国
的一项研究中,可归因于吸烟的病例数在男
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性约为80 % ,女性约为30 % ;美国的一项研
究中,男性约为50 % ,女性约为30 % ;意大利
的一项研究中,男性约为70 % ,女性约为
30 % ;埃及亚历山大男性超过70 %(但女性
中非常低).很明显,少吸烟对于预防膀胱癌
很重要.
在英国和北美,估计职业接触芳香胺及
其他化学物引起5 %～10 %的膀胱癌.在一
些发达国家,对职业接触膀胱癌致癌物的控
制可能使职业因素所致膀胱癌的比例大幅下
降,而且这种下降在今后几十年可能更显著,
那时几十年以前暴露的作用对膀胱癌发病率
的影响很小.有关降低职业危害措施尚差的
世界其他重工业区的职业性膀胱癌的资料数
据尚少.
降低埃及血吸虫的感染是该病流行地区
(例如,埃及和坦桑尼亚)预防膀胱癌的重要
措施.难以量化降低其他人群尿道感染预防
膀胱癌的潜力.
除了已知摄入蔬菜和水果可能对预防膀
胱癌的发生有益,现有资料数据还不足以证
明其他膳食因素具有预防膀胱癌的作用.
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