垂体腺瘤的伽玛刀治疗

1历史回顾

1951年, 瑞典神经外科教授Lars Leksell最先提出了“立体定向放射外科治疗（Stereotactic Radiosurgery）”的概念。他设想在不开颅手术的情况下，利用单次高能量辐射准确地毁损颅内的组织，病变周围正常的脑组织因剂量迅速递减受辐射量很小，从而对病变起到类似手术切除的作用。据此设计出了第一台伽玛刀^[1]。

临床试验初期,伽玛刀即运用于鞍区，通过放射线进行垂体切除术，治疗癌性疼痛。1968年1月27日，Backlund等将伽玛刀用于治疗垂体瘤。这也是历史上第一次伽玛刀用于治疗脑肿瘤^[2]。近年来越来越多的文献证明，伽玛刀治疗垂体腺瘤是一种重要和有效的选择^[1-3]。

2 伽玛刀治疗垂体腺瘤的优势^[3]

在垂体瘤的多种治疗方法进行选择时，伽玛刀治疗具有许多优势。计算机技术的发展，结合使用立体定向头架后，伽玛刀放射外科的精度误差可以控制在0.3mm。伽玛刀装置的机械等中心精度高于直线加速器的机械等中心精度；Leksell立体定向头架结合伽玛刀准直器连接装置，使摆位精确度保持误差最小；Gamma Plan Wizard的逐年升级改进，使CT、MRI可以在一个剂量计划中融合，三维重建的靶点设计使剂量覆盖的完整准确性得到展示，从而保证了靶点位置的精确度在放射外科计划系统中最高。独特的塞孔技术使射线对眼球、视路、脑干等重要结构的潜在损伤减少至最低限度。

伽玛刀治疗时，不需进行全麻或静脉麻醉，病人更能接受和耐受治疗过程。伽玛刀治疗可以避免外放射治疗后的颈内动脉损伤和颞叶放射性损伤等一系列并发症。由于伽玛刀治疗时剂量参数的直观性和可计算性，从而使放疗后会伽玛刀治疗后肿瘤复发时，再次伽玛刀治疗成为可能。

3伽玛刀治疗的适应证

Kurita鉴于伽玛刀治疗在垂体腺瘤生长控制、缩小和激素水平正常化的多重作用，将伽玛刀治疗垂体腺瘤称为：能真正完全控制肿瘤的伽玛刀“一级适应证”^[4]。

Ganz指出伽玛刀治疗垂体腺瘤的目的是：（1）控制激素水平异常，改善临床症状；（2）缩小或控制肿瘤生长；（3）保护正常垂体组织^[5]。日益增多的文献报道了伽玛刀治疗作为垂体腺瘤的首选治疗取得了满意的治疗效果^[1-3]。

伽玛刀治疗可以治疗的垂体腺瘤^[3,6-8]：

1.    术后残留或复发的垂体腺瘤；（垂体大腺瘤与视束、视交叉间距>3 ~ 5mm）；

2.    由于年老或伴有内科疾病(如高血压、糖尿病、心脏病或凝血障碍等)等不能耐受手术的垂体瘤患者;

3.    药物治疗无效、不能耐受药物治疗的副反应或不愿手术的垂体微腺瘤患者；

4.    海绵窦或颅底受侵袭的垂体瘤，术后残留复发或首选治疗。

3伽玛刀治疗垂体腺瘤的放射生物学特点

与放射治疗恶性肿瘤不同，放射治疗良性脑肿瘤时主要目标是高剂量射线完整覆盖病灶。剂量计划设计时需要保护脑干、视神经视交叉、海绵窦及其中经过的三叉神经、颈内动脉或其他相邻颅神经。

伽玛刀治疗垂体腺瘤后出现一系列放射生物学改变。早期的作用是肿瘤细胞核中DNA链的双链解旋和断裂。迟发的后续改变包括：瘤体内微血管或瘤体的供应血管的闭塞等改变^[3]。我们在实践中发现：伽玛刀治疗后再次手术切除的垂体腺瘤病理标本中：肿瘤边缘虽可见较瘤中心明显多的肿瘤细胞，但同时伴有血管壁的玻璃样变，以及组织的纤维增生。

4剂量选择与疗效

Backlund^[2]发现正常垂体组织能够承受高达185Gy的照射剂量。根据他在Stockholm用伽玛刀治疗PRL、GH、ACTH腺瘤的经验：中心剂量应该在50Gy以上，周边剂量如果低于15Gy就不会出现肿瘤的缩小。Ganz^[5]认为：使垂体腺瘤缩小的剂量，明显低于使激素水平恢复正常的剂量。他发现25Gy的周边剂量治愈了3例肢端肥大症和柯兴氏症患者。他建议控制腺瘤生长的周边剂量需10-12Gy，而促使激素水平完全正常化的剂量至少需35Gy。近来的文献主要对不同类型的垂体瘤所需的治疗剂量进行了探讨。

4.1无功能腺瘤

由于无功能腺瘤不伴有激素水平异常，临床实践中往往发现时瘤体已较大，手术切除残留率也较高。伽玛刀治疗时，只要瘤体同视神经视交叉有3~5mm的间距，并使视路受辐射剂量低于10Gy, 采取较低的周边剂量可以控制肿瘤生长。达到治疗目的。我院治疗无功能腺瘤的伽玛刀的周边剂量在10~21Gy。随访中肿瘤生长均得到控制^[9]。Hayashi等报道治疗无功能腺瘤平均周边剂量为19.5Gy^[10]。

4.2生长激素腺瘤

GH腺瘤是分泌型垂体腺瘤中对放射最为敏感的。也是最适宜首选伽玛刀治疗的^{[6-8,10-11,22]}。由于肢端肥大患者往往同时伴有多种内科疾患，手术切除存在一定的不安全性。我院的经验表明^[6-8]: 尽管30Gy以上的周边剂量可以获得极好的临床疗效。患者肢端肥大症状改善，高血压和糖尿病也同时得到控制。肿瘤缩小的速度和程度与剂量的高低有关。但随访三年以上，周边剂量30Gy为界的两组资料无统计学差别。Landolt等认为25Gy的周边剂量也许是较为合适的，他随后指出该组1例周边剂量13Gy的患者肿瘤未见缩小^[4,12]。

4.3泌乳素腺瘤

同样是分泌型腺瘤，泌乳素腺瘤对射线的敏感程度要低于GH腺瘤和ACTH腺瘤^[6-8,10-11]。20Gy的周边剂量不能促使肿瘤缩小^[6]。统计分析表明：周边剂量30Gy以上的伽玛刀治疗可以获得较好的肿瘤生长控制和激素水平正常化^[7]。资料中显示^[7]：即使周边剂量高于30Gy，一例40多岁的不育症妇女正常分娩。正常垂体能够耐受较高的放射剂量，在剂量计划时避免正常垂体的过度辐射，可以保护患者的正常生理功能。

4.4促肾上腺皮质激素腺瘤

ACTH腺瘤多为垂体微腺瘤，过去的报道认为其对放射线不敏感，但伽玛刀治疗的效果仅次于生长激素腺瘤^{[6-8,10-11,22]}。Thoren认为伽玛刀治疗的中心剂量应达70-100Gy^[13]。 Seo^[14]等报道一组柯兴氏病患者的垂体腺瘤受到周边剂量20-35Gy的伽玛刀治疗后的良好疗效，认为依据目前的定位方法和治疗计划水平，用较低的中心剂量也可获得较佳的预后。 我院^[6]采用23-34Gy的周边剂量也达到了肿瘤生长控制、临床症状改善和激素水平正常化。

4.5促甲状腺素腺瘤

Oaki^[15]报道1例TSH腺瘤患者进行伽玛刀治疗，中心剂量33.3Gy，周边剂量17Gy，随访16月，激素水平恢复正常，瘤体缩小。我们也有类似的体会^[9]。

5垂体瘤侵袭海绵窦

垂体瘤侵袭海绵窦后，手术全切除垂体肿瘤率降低。伽玛刀治疗海绵窦脑膜瘤已取得了良好的治疗效果^[16]，为治疗垂体瘤提供了很好的借鉴^[17]。Shin等认为，伽玛刀治疗海绵窦垂体瘤，效果略优于外放射治疗，而并发症率极低^[17]。

颅神经运动支较感觉支对射线的耐受性好。海绵窦垂体瘤患者可以出现动眼、滑车、三叉和外展神经症状。上述颅神经的确切承受放射剂量的能力尚有待探索^[16]。Leber等认为上述颅神经可以承受20Gy以内的放射剂量^[18]。上述颅神经走行于海绵窦外侧壁，剂量计划时应该避免辐射该区域的剂量过高。虽然视神经和视交叉对放射线极为敏感。1996年第八届Leksell伽玛刀国际年会（法国马赛）经专题讨论，由多个中心的经验证实视路受照剂量小于10Gy，结合模拟堵孔改变散射射线的形状是安全的。其次，选择小准直器、多靶点的剂量计划，视路受到的辐射剂量更低、更安全。我院选择视路受照剂量低于10Gy，长期随访未见患者视力下降^[6-9]。资料显示^[6-7,16-18]视路受照剂量在10~15Gy，视力下降的发生率达26.7%；高于15Gy则发生率超过77.8%。

6 伽玛刀治疗后的药物治疗

Bergen等报告^[2]泌乳素腺瘤伽玛刀治疗后，原先耐药者治疗后对药物敏感、激素异常恢复较快。我们治疗结果也与其类似^[8]。但是， Landolt等认为服药后瘤体细胞分泌减少，会降低垂体瘤(泌乳素腺瘤和生长激素腺瘤)对射线的敏感程度，建议伽玛刀治疗前应予停用药物治疗，但文章并未详述相关的病例资料^[19]。

随访中，许多育龄期妇女由于药物副作用而停药，随伽玛刀治疗后内分泌指标改善而症状好转。她们无需服药也能恢复月经、生育分娩。我们发现有些患者尽管保守药物治疗很长时间，内分泌指标仍持续异常，伽玛刀治疗后激素异常很快下降，正常分娩（1994年东京第六届Leksell伽玛刀年会）。

我们认为：伽玛刀治疗后垂体瘤细胞细胞核内DNA链断裂，失去繁殖能力，但细胞内各种细胞器仍继续运作。细胞在细胞周期结束前尚存在功能。伽玛刀治疗后服用溴隐亭， 可以尽早恢复异常内分泌水平。待肿瘤细胞周期结束，细胞凋亡分解。这个阶段内服用溴隐亭可以改善治疗效果，甚至减轻伽玛刀治疗早期肿瘤放射性改变引起的肿胀。没有试验依据证明溴隐亭等药物会减低垂体瘤的放射敏感性。随访中，药物剂量应随症状改善而递减，根据内分泌指标监测停药。

7伽玛刀治疗的并发症

伽玛刀治疗垂体腺瘤的并发症率较手术、常规放射治疗、LINAC治疗要明显低^[1]。但随着随访时间的延长，伽玛刀治疗病例数的增多，治疗后也出现了一些并发症的个例报道。在开展治疗时应加以注意。

7.1 头痛, 恶心

在伽玛刀治疗后的最初24-72小时内，有少数患者会出现恶心、呕吐或主诉头痛。适当补液支持，口服皮质激素和扩血管药物后，短期内症状会消失。此期间内，甘露醇脱水治疗并不能减轻症状。出现上述症状的原因是：伽玛刀治疗垂体腺瘤时剂量高、治疗时间长，剂量幅射到脑干及四脑室底呕吐中枢、激治疗后初期激素水平变化产生血管性头痛等多重因素的作用。

7.2 垂体危象

梁军潮等^[20] 报告1例垂体瘤治疗后2个月出现垂体危象， 手术证实肿瘤大部坏死，最终抢救无效死亡。产生垂体危象的原因与照射范围过大、选择剂量过高、患者个体放射耐受性差异等有关。

7.3 颈内动脉损伤

Lim^[21]报道一例35岁的垂体瘤患者，治疗后4年因大面积脑梗塞而死亡。认为此与伽玛刀治疗有关。我们在治疗实践中对有脑梗塞史或潜在危险的患者，在摆放头位置时应避免过伸而牵拉颈动脉，出现动脉粥样硬化脱落继发脑梗塞。侵袭性垂体瘤累及海绵窦时，剂量计划设计时注意避免对颈内动脉的大幅度照射。治疗后的甘露醇脱水治疗会增加血液粘滞度，鉴于垂体腺瘤位于脑外，脑水肿的发生率低，脱水治疗应根据需要。

7.4 视力减退

Rocher用立体定向放射外科（LINAC）方法治疗36例垂体瘤，12例（33%）治疗后不久出现严重的视力减退，其中2例双侧全盲^[1]。出现视力损害症状的原因同视神经视交叉受到过高剂量照射有关。Izawa 等报道一例伽玛刀治疗后10个月视力减退^[22]。我院一例生长激素腺瘤患者视神经受照剂量高于12Gy，随访中尽管其激素水平完全恢复正常，血糖也恢复正常，但视力明显减退^[7]。垂体大腺瘤或巨大腺瘤累及视交叉时，应先手术尽量切除肿瘤，继而立体定向放射外科应用于治疗术后残留的肿瘤。当该肿瘤长期压迫包绕视交叉时，即使肿瘤经手术缩小，患者视力仍会随视神经萎缩而减退。长期糖尿病或常规外放疗后复发的患者也可继发视力减退。随访中视力急剧减退也不能除外垂体卒中。

7.5 垂体卒中

垂体腺瘤伽玛刀治疗后可以出现瘤内组织坏死和瘤内出血。我院一例泌乳素腺瘤患者治疗后36个月瘤内明显出血，瘤体增大，视力急剧减退，再次手术切除，证实垂体卒中^[10]。Izawa等也报道一例伽玛刀治疗后4个月出现囊变^[22]。

7.6 垂体功能减退或低下

尽管在伽玛刀治疗泌乳素腺瘤的病例中有许多患不育的患者正常怀孕或分娩^[8,19]。同样,其他分泌型垂体腺瘤随激素水平正常，临床症状也有明显改善。但在随访中仍然发现了下列症状：如性欲减退、继发闭经、乏力纳呆等。而且患者核磁共振影像也出现了类似空蝶鞍的表现^[7-8]。Kim报道伽玛刀治疗ACTH腺瘤，周边剂量35Gy，有55%的患者出现垂体功能不足^[23]。

空蝶鞍症可以继发于鞍内手术或放疗。垂体坏死或垂体卒中也是出现鞍区域空蝶鞍的原因之一。此外，患者患垂体腺瘤的病程较长、瘤体长期压迫正常垂体和垂体柄对正常垂体功能也有影响。

部分垂体腺瘤的范围在影像中与正常垂体组织很难区分。手术后残留的垂体腺瘤和常规外放疗后残留复发的腺瘤患者，他们的正常垂体组织的血供可能在先前的治疗中受机械或物理因素影响，从而更易出现垂体功能下降。对放疗或术后残留垂体瘤进行伽玛刀治疗时，正确选择治疗剂量非常重要。

7.7 脑放射性坏死

日本Izawa报道^[22]1例PRL腺瘤伽玛刀治疗后6个月颞叶出现明显脑坏死。该病例曾行48Gy的外放射治疗。伽玛刀治疗时病灶周边剂量16Gy，40%等剂量曲线包绕肿瘤，病灶体积18.6cm³。很难用伽玛刀治疗本身解释上述现象。对于外放射治疗后的迟发性脑组织放射性坏死的发生应有认识，在放疗后在伽玛刀治疗时，应注意剂量的选择和剂量覆盖区域的范围。治疗操作时立体定向头架的摆位、定位片的精确和靶点的准确等是避免治疗失误损伤脑组织的基础。

7.8动眼神经损害

伽玛刀可以治疗海绵窦旁或侵蚀海绵窦内的垂体腺瘤，而不损伤颅神经。海绵窦内神经耐受20Gy的放射线。我院有2例患者伽玛刀治疗后1月出现动眼神经受损害^[6-7]，海绵窦受照剂量远低于20Gy，但仍出现了眼睑下垂。使用小剂量激素和维生素B等药物对症治疗后3~6个月，动眼神经损害完全改善。提示伽玛刀治疗后早期的神经损害是可恢复的。产生神经损伤的原因可能和脱髓鞘改变有关。肿瘤侵袭压迫可以影响和减低颅神经对射线的耐受能力。

8展望

我院的经验表明^[6-8]：①周边剂量30Gy以上，可以在较短时期内促使垂体腺瘤缩小和激素异常水平趋向正常。②选择周边剂量时应考虑下列因素：腺瘤的内分泌类型、体积大小、是否术后残留、有无外放疗史、是否影响海绵窦、脑干或视神经视交叉。客观地评价伽玛刀治疗垂体腺瘤的作用，可以为患者提供安全有效的治疗选择。对治疗伴随的并发症也应认真对待，通过选择最优化的治疗方案和剂量，加以避免。另外，对于青少年垂体腺瘤的正确诊断和伽玛刀治疗应该慎重地开展，以避免垂体功能低下带来的隐患。总之，放射外科技术的发展对提高垂体腺瘤的治疗效果十分有益。