垂体腺瘤的治疗现状与进展
[概述]
垂体腺瘤是一种常见的良性肿瘤，它的发病率大约在1/10万—7/10万，20岁到50岁的人群多见，男女发病率没有显著差异，一般为青壮年高发，占颅内肿瘤的10%，仅次于胶质瘤和脑膜瘤。但在尸检的病例中，亚临床的垂体瘤发现率为20%—25%。[1]
近20年来，垂体腺瘤的临床病例明显增多（华山医院统计结果：占脑肿瘤的19.8%），原因可能是内分泌诊断技术的发展，神经放射检查设备的进步，电镜的应用，显微手术（尤其是经蝶骨入路手术）的开展等，使对垂体腺瘤的诊治达到了新的水平。
垂体瘤的主要危害有以下几个方面：
1． 垂体激素水平的上升，会造成代谢的紊乱和其他脏器的损害；
2． 肿瘤的压迫，使垂体激素水平下降，从而造成靶腺功能的降低；
3． 肿瘤压迫蝶鞍区，有可能损伤到视交叉、视神经、海绵窦、脑底动脉、下丘脑、第三脑室，甚至额叶颞叶和脑干。[2]
[历史]
人类认识任何一种疾病都是漫长而坎坷的过程，对垂体最初的认识是在十九世纪，但只是浮于临床表现这个层面，随着二十世纪物理，化学，组织学，电境以及手术显微镜的发展，人们对垂体瘤的认识得到了不断的进步和深入。
人名 年份 贡献
Marie 1886 首次论述肢端肥大症
Minkowski 1887 论及肢端肥大由垂体腺排列异常引起
Benda 1900 认识到伴肢端肥大的腺瘤是嗜酸性的，来自于垂体前叶的细胞
Frankel 1901 肢端肥大症是由垂体嫌色细胞的增生，以及垂体功能的亢进
Marburg 1908 无分泌功能垂体腺瘤，可有垂体功能低下的表现
Cushing 1909 阐明并解释了分泌性嗜酸性腺瘤引起垂体功能亢进（肢端肥大症）及无功能腺瘤（嫌色细胞瘤）导致垂体功能低下之间的临床关系
1912 提出垂体高分泌与低分泌的相反症群，并描述了它们的病理组织学基础
20世纪上半叶 致力于研究垂体瘤的病理，临床表现和内分泌异常
20世纪下半叶 寻找和设计有效的治疗方法
20世纪60年代 完善治疗的安全性和有效性
近20年来 飞速发展，但仍有不少难题待研究
[治疗]
垂体瘤的治疗主要有手术治疗，放射治疗和药物治疗三种，但由于垂体肿瘤的大小不同，各种垂体瘤对以上治疗方法的效果不同以及病人年龄和一般情况不同，所以，在针对每一个病人制定治疗方案时，必须考虑各种因素的影响，以求得最佳效果。
一般来说，手术适用于各种类型较大垂体瘤，微腺瘤中的ACTH型、GH型以及药物治疗不能耐受或治疗不敏感的PRL瘤；药物治疗适用于PRL微腺瘤、TSH微腺瘤以及部分分泌性大腺瘤术后的病人；放射治疗适用于术后肿瘤残留的病人，或不愿意手术的ACTH或GH微腺瘤病人。高龄患者，身体情况差者可选择药物治疗或放射治疗。
一． 手术治疗
1．历史
Horsley(1889) 经额入路，第一例垂体瘤
Schoffer(1907) 经蝶入路切除垂体瘤
Cushing(1912) 经唇下，鼻中隔，蝶窦切除垂体，但由于手术器械，照明和抗生素水平落后，手术常切不彻底，术后复发率高。对于向鞍上发展的肿瘤，本手术对视神经，视交叉减压不满意。常发生脑脊液漏，颅内感染，手术死亡率高！
20世纪20年代 经蝶手术被经额手术替代，但由于开颅手术损伤较大，垂体功能障碍发生率高，手术并发症多，死亡率高。
20世纪60年代 照明显微镜研制成功，神经内分泌学、神经放射学、神经病理学快速发展，显微外科技术开始萌芽。
Guiot(1965) 术中照相
Hardy（1967） 用手术显微镜，在X线电视监护下，成功经蝶切除垂体瘤，并成功保留了垂体功能。经蝶手术获得新生！
尹昭炎（1979） 现代经口鼻蝶窦显微外科治疗垂体区微小肿瘤
虽然，现在几毫米的垂体瘤很早即可诊断；虽然，即使向鞍上伸展的大腺瘤，甚至巨大垂体腺瘤亦可安全在显微镜下切除，但对于向鞍旁发展的或累及中颅窝的垂体瘤依然需要开颅手术。
手术的目的是，消除肿瘤，视神经减压和恢复垂体功能。许多肿瘤通过经颅或经蝶入路手术都被有效治疗，但手术也受到了包括肿瘤特征如肿瘤大小、形态、生长方向、组织类型、鞍外扩展程度和病人的特征如年龄、健康状况、视路和内分泌损害程度以及蝶鞍、蝶窦的解剖情况的影响。在决定手术入路方面，与肿瘤的体积和鞍外扩展程度相比，肿瘤的形状和生长方向更为重要。
2.经颅垂体腺瘤切除术
1) 经额叶入路：
适应证：较晚期较大垂体瘤且向鞍上发展，有视功能障碍者，可在直视下切除肿瘤，对视交叉减压较彻底。
但对视交叉前置者进入蝶鞍内困难大，对微腺瘤手术更加困难。
2) 经颞叶入路：
适用于肿瘤明显向视交叉后扩展的罕见情况和用于切除向鞍旁发展的垂体瘤，但对鞍内部分的肿瘤切除不满意。
3) 经蝶骨翼（前外侧）入路
适用于垂体腺瘤向视交叉后上方，向旁发展者或侵入海绵窦者。
步骤：行颞部开颅术→切断颅低海绵窦的交通静脉→到达前床突附近→分开蛛网膜→到达视神经和颅内动脉旁→可探查视交叉前和视交叉旁→经视交叉和颈内动脉之间向视交叉下方后方探查。
优点：肿瘤易于切除，效果良好。
缺点：手术复杂，需处理好颅低静脉，可能损伤视神经、视交叉、颈内动脉及其后交通动脉、脉络膜上动脉和供应垂体瘤下丘脑的小动脉，以免引起不良后果和严重并发症。
近10年来，新手术入路和改良的手术入路不断产生，主要的有以下几种：
1) 扩大的额下硬膜外入路（Derome入路的改良）
暴露：颅底中线区域（筛窦，蝶窦，斜坡）
适于：切除长向前颅底、蝶窦、筛窦、鞍区及斜坡的巨大垂体瘤。
盲区：肿瘤长向鞍上区，后床突区及鞍旁海绵窦。
解决盲区的方法（华山医院）：联合额下，颞下硬膜内入路，增加肿瘤切除的彻底性。
2) 经眶额蝶联合入路
它是经额和经蝶联合入路的改良，手术野暴露好，容易达到肿瘤全切除的目的，但手术创伤大，同样有脑脊液漏和颅内感染之虑。
3) 经硬膜外海绵窦联合入路
Dolenc（1997）倡用，适用于对象为侵入鞍旁和（或）鞍上的垂体瘤，尤其是常规额下入路或经蝶入路手术复发者。在Dolenc 的90个病例中，肿瘤全切除为92.5％，术后并发症<2%，无手术死亡。
4) 改良冠状开颅,经大脑纵裂、蝶窦入路
该手术入路充分显露蝶鞍、蝶窦、鞍旁及鞍后,是切除巨大侵袭性垂体腺瘤的较理想方法。有文献显示，施术30例,肿瘤显微镜下全切除22例,全切除率达73%。27例随访2-3年,23例恢复正常工作,肿瘤无复发。[3]
3.经蝶垂体腺瘤切除术
1) 有利之处：
①肿瘤切除的彻底性高；
②内分泌功能保留率高；
③视力视野恢复率高；
④手术麻醉需时少；
⑤并发症少，反应轻，恢复快；
⑥比开颅手术创伤小，损伤低。
⑦死亡率低
2) 不利之处：
①经口，鼻粘膜，属污染性手术，感染机会上升；
②不能直视向鞍内发展的肿瘤和附近的视神经，动静脉，下丘脑等；
③鞍上发展的质地韧硬的大腺瘤难以彻底切除；
④鞍内腺瘤鞍上发展到前、中颅窝和斜坡后的无法全切除；
⑤鞍蝶正常或鞍隔部狭窄少于1cm的难以作鞍上肿瘤切除。
3) 适应证：
①垂体微腺瘤；
②垂体腺瘤向鞍上发展，但不呈哑铃形，未向鞍旁侵袭，影像学提示，肿瘤质地松软者；
③垂体瘤向蝶窦内生长者；
④垂体瘤伴有脑脊液鼻漏者；
⑤垂体瘤卒中不伴有颅内血肿或蛛网膜下腔出血者；
⑥视交叉前置型垂体瘤；
⑦病员年老体弱，不能耐受开颅手术者。
4) 禁忌证：
①鼻部感染，蝶窦炎，鼻中隔手术史（绝对）；
②巨大垂体腺瘤明显向侧方，向额叶底，向鞍背发展者（相对）；
③有凝血机制障碍障碍或其他严重疾病史。
5) 在传统经蝶入路的基础上，有学者发明了一种扩展的经蝶骨入路的黏膜下后筛骨切除术，用 于切除传统经蝶骨入露手术不能切除的海绵窦肿瘤或鞍上区肿瘤。对14例大垂体腺瘤病人、3位颅咽管瘤病人和1位蝶鞍结节脑脊膜瘤病人进行此项手术。传统的经蝶骨入路的鼻中隔黏膜下切开被扩展到鼻腔的上外侧壁，从而暴露位于鼻黏膜下的上部鼻甲骨的骨性表面。黏膜下筛窦切除术拓宽了通过传统经蝶骨入露上部和侧部的视野。此手术通过蝶窦为海绵窦或鞍上区提供了较安全和侵入小的方法。利用这一方法作者未遇到术后诸如嗅觉障碍、颅神经麻痹或动脉损伤等并发症。[4]
6) 术后并发症：
术后鞍内血肿，假性动脉瘤破裂出血（可通过血管内栓塞有效治疗[5]），脑脊液鼻漏，脑膜炎，垂体功能低下，尿崩症，水电紊乱，眼肌麻痹，鼻中隔穿孔等。
严格掌握手术适应证，提高手术技巧，严格观察病情变化，积极防治并发症，是降低死亡率的关键。
7) 疗效评价
疗效主要有这样几个方面决定，包括肿瘤体积大小（分级），有无周边浸润（分期），术前激素水平高低，肿瘤能否全切，正常垂体保留程度以及首次或再次手术等因素，而其中以肿瘤是否全切最重要。肿瘤是否全切又有这样几个方面决定，包括肿瘤的发展阶段、大小，肿瘤的质地，肿瘤侵蚀硬膜与否。
垂体腺瘤手术疗效标准（Hardy）
生物学指标 治愈：术后激素水平恢复正常
好转：激素水平下降至术前的50%以上，但仍高于正常
无效：激素水平下降不及50%或不下降
除测定激素基值外，尚需作垂体功能试验
其他垂体功能指标 恢复或保持正常：术前功能低下者恢复正常或术前正常者术后不变
无变化：术后功能与术前者相同
恶化：术后垂体前叶功能较术前恶化
临床指标 按术后症状恢复情况分治愈，好转及无效
手术切除肿瘤指标 选择性肿瘤全切除
选择性次全切除
非选择性次全切除
非选择性全切除（即垂体切除），但应随访CT或MRI扫描判断
8) 复发
垂体腺瘤复发率一般为7%－35%（国外），单纯手术后为40%，一般复发发生在术后四年左右。
垂体瘤复发与下列因素有关：
①手术切除不彻底，肿瘤组织残留；
②肿瘤侵蚀性生长，累及硬膜，海绵窦，骨组织；
③多发性垂体微腺瘤；
④垂体细胞增生；
⑤肿瘤本身的生物学活性。
为减少复发率，术后需定期随访，观察临床症状，做内分泌检查和放射学检查。
二． 药物治疗
PRL 溴隐亭，Norprolac(诺果亭)，培高利特，Cabergoline
GH 溴隐亭，生长抑素，雌激素，BIM23014（BIM－LA）,赛庚啶
ACTH 溴隐亭，赛庚啶，双苯二氯乙烷，氨基导眠能，甲吡酮，依托米酯，氮基苯乙哌啶酮，利他赛宁，酮康唑
药物治疗的目的是试图减少分泌性肿瘤过高的激素水平，改善临床症状，及缩小肿瘤体积。虽然当今尚无一种药物能治愈该类垂体瘤，但有些药物在临床实践中确实取得了较好的疗效。对于无分泌性腺瘤，主要是针对垂体功能低下的症状选用肾上腺皮质激素、甲状腺激素及性激素予以替代治疗。
三． 基因治疗
基因治疗是对垂体腺瘤或激素缺乏症有潜力的治疗手段，有学者使用脑立体定向术注入带有垂体特异性启动的腺病毒载体，观察了体内特异垂体细胞类型基因表达的可行性。方法是在重组的腺病毒中加入了人类生长激素启动子（AdGHGal）或人类糖蛋白激素α亚基启动子（AdαGal），以此驱动β-半乳糖苷酶基因的表达。经外周静脉或颈动脉或使用脑立体定向术将重组的腺病毒注入鼠垂体分析垂体β-半乳糖苷酶的表达活动。结果显示经血管注射AdGHGal或AdαGal，未能成功地将标志基因传递给垂体。然而，直接向垂体立体定向注射重组腺病毒载体出现较基因的高表达。另外免疫组化染色亦表明垂体细胞选择性地表达了AdGHGal或AdαGAL轻基因。这些发现表明，带有垂体特异性启动子的腺病毒载体可能对体疾病的靶向基因治疗有用。不过，外周给药转基因产量很底，所以，应采用立体定向注射或在垂体手术中局部给予病毒，可能将提高基因表达效率。[6]
四．放射治疗
放射治疗适用于手术不彻底，可能复发的垂体腺瘤，原发性腺癌和转移瘤。放射治疗能控制肿瘤的生长，缩小肿瘤的体积，但不能根治肿瘤。它可以作为手术治疗或者药物治疗的一种辅助疗法，也可以作为一种确定的治疗方法。一般来说，实质性肿瘤对放射治疗更为敏感。
放射治疗分为内放疗和外放疗两种，内放疗有放射性核素（198金，90钇）；外放疗有超高压照射的60钴和直线加速器，重粒子放疗以及γ刀和x刀。
1 )超高压照射（60钴，直线加速器）
特点是穿透性强，对皮肤、颅骨及正常组织影响小。
（1）无分泌功能腺瘤
首先来看一下该种腺瘤复发的比率及时间：
复发率 复发时间
单纯手术 55%－67％ 术后4-8年
晚期全切除术后 12%-21%
放疗作为一种抵抗垂体腺瘤复发的手段，其疗效已经得到了广泛的肯定，在华山医院，单纯手术复发病例的平均复发时间为2.2年，而手术加放疗复发病例的平均复发时间为5.1年。Selman认为，肉眼下全切的肿瘤，在镜下仍有残留，大约有88％的鞍内和94％的向鞍上发展的大腺瘤有硬膜的侵犯。为了防止复发，一般主张术后放疗。
但近来，Lillehei指出，肿瘤全切术后，可密切观察患者，定期随访影像学，一旦复发再行放疗，可免去放疗引起的并发症。
适应证包括：
①手术未全切除者；
②术后肿瘤复发且肿瘤不大者；
③诊断肯定而临床症状不显著者；
④年老体弱，或有重要脏器疾病无法耐受手术者。
并发症包括：
①放射性坏死
②新生物形成（胶质瘤，脑膜瘤，纤维肉瘤等）；
③垂体功能低下；
④其他：肿瘤内出血或囊变，空蝶鞍综合征，视神经损害。
无分泌肿瘤对放射治疗呈中度敏感，疗效较有分泌功能的肿瘤好。
（2）分泌性垂体腺瘤
对于该类的肿瘤，放射治疗主要适用于内分泌症状较轻，激素升高水平较低者。
①PRL瘤，放射后，肿瘤缩小，血中PRL下降，但多不能降至正常，效果不满意。
②GH瘤对放疗较敏感，30％－70％的病例，血中GH水平可降至5μg/L以下;60％－80％的病例，血中GH水平可降至10μg/L以下。
③ACTH瘤，有效率为20％-50%，儿童可达80%，对Nelson’s综合征同样有疗效。
现多主张，治疗分泌性腺瘤（TSH及PRL微腺瘤除外）应首选手术治疗，对手术未能全切除肿瘤病例，术后辅以放射治疗，可减少肿瘤的复发率；对肉眼下全切除的肿瘤病例，若术后达到治愈标准者，可不行常规放疗，但必须定期随访。
对于手术中有脑脊液漏者，应延期放疗，以待修补处充分机化。
2)重粒子放疗
国外应用回旋加速器开展的重粒子治疗有α粒子粒子束，质子束，负π介子、快中子等。疗效可达80%。
3)γ刀
利用立体定向技术，将高能射线汇聚于颅内靶灶，一次或多次毁损靶灶组织，周围组织因射线剂量锐减而免受损害。
先决条件：视器相对远离肿瘤边缘。
仅适用于：无分泌功能腺瘤术后有部分残留者和高分泌功能微小腺瘤不愿手术者及药物治疗无效或不能耐受者。
有学者对γ刀的疗效进行了评价，其中无功能腺瘤有效率为89%，ACTH腺瘤有效率为70％-85％，GH腺瘤有效率为67％-75％，PRL腺瘤的有效率为50％－60％。Izawa 的研究显示，23位病人为非功能性腺瘤,56位为功能性腺瘤，平均边缘剂量为22.5 Gy(非功能腺瘤为19.5 Gy；功能性腺瘤为23.8 Gy)。91%的病人肿瘤受到控制，80%病人的过度激素分泌显著下降，内分泌正常率为30.3%。放射治疗后并发症发生率为2.5%。[7]γ刀放射外科治疗分泌GH的垂体腺瘤在激素控制和肿瘤体积缩小方面都有潜在的作用。大于30Gy的边缘剂量可能对提高临床状态、降低高血糖、使血压正常方面有效。[8]
γ刀并发症主要是视路的损害和垂体功能的低下。
4）立体结构正形投影放射线疗法[9]
立体结构正形投影放射线疗法是一种高精确度的技术，适用于需放疗的垂体腺瘤患者的治疗。初步的结果表明它能够有效控制肿瘤且低毒性，在传统外部光束放疗的预料范围之内。而这种技术有潜在的优势能够减少正常脑组织照射的体积，在保持肿瘤控制方面和降低的毒性超过传统的放疗还需长期的研究证明。
5)放射行核素植入照射
通过开颅手术或穿刺途径将放射性核素（198金，92钇）植入于颅内，但是，剂量很难把握好，疗效较差，并发症多，现已少用。
参考文献：
[1] 周良辅主编，现代神经外科学.上海：复旦大学出版社，2001.523－555
[2] 王忠诚主编，神经外科学.武汉：湖北科学技术出版社，1998.489-522
[3] 张振兴,王道奎,李爱军. 经纵裂蝶窦入路显微外科切除巨大侵袭性垂体腺瘤. 中华神经外科杂志 2000, 16(3):143-145
[4] Kitano M, Taneda M. Extended transsphenoidal approach with submucosal posterior ethmoidectomy for parasellar tumors. Neurosurg, 2001, 94 999-1004
[5] Cockroft KM, Carew JF, Trost D. Delayed epistaxis resulting from external carotid artery injury requiring embolization: a rare complication of transsphenoidal surgery: case report. Neurosurg, 2000,47(1): 236
[6] Lee EJ, Thimmapaya B, Jameson JL. Stereotactic injection of adenoviral vectors that target gene expression to specific pituitary cell types: implications for gene therapy. Neurosurg, 2000,46 1461
[7] Izawa M, Hayashi M, Takakura K. Gamma knife radiosurgery for pituitary adenomas. J Neurosurg, 2000, 93(Suppl 3):19-22
[8] Zhang N, Pan L, Cai PW.Radiosurgery for growth hormone-producing pituitary adenomas. J Neurosurg, 2000, 93(Suppl 3):3-6
[9] Jalali R, Brada M, Johnston DG. Stereotactic conformal radiotherapy for pituitary adenomas: technique and preliminary experience. Clin Endocrinol (Oxf) 2000, 52 695
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